Imunoterapie check-point inhibitory prokázala pozoruhodný přínos v léčbě řady onkologických diagnóz včetně nemalobuněčného karcinomu plic. Případ naší pacientky s plicním adenokarcinomem potvrzuje výborný efekt pembrolizumabu podávaného v první linii u pacientky s vysokou expresí PD-L1 i s dobrou tolerancí. Je tak jednou z mnoha nemocných, kteří profitují ze samotné imunoterapie indikované v první linii.
Imunoterapie check-point inhibitory prokázala pozoruhodný přínos v léčbě řady onkologických diagnóz včetně nemalobuněčného karcinomu plic. Případ naší pacientky s plicním adenokarcinomem potvrzuje výborný efekt pembrolizumabu podávaného v první linii u pacientky s vysokou expresí PD-L1 i s dobrou tolerancí. Je tak jednou z mnoha nemocných, kteří profitují ze samotné imunoterapie indikované v první linii.
Karcinom plic představuje nejčastější příčinu úmrtí v souvislosti s nádorovým onemocněním. Bohužel velká část pacientů s karcinomem plic bývá diagnostikována až ve IV. stadiu metastazujícího onemocnění, kdy již není šance na kurativní léčbu. Imunoterapie na rozdíl od chemoterapie nebo biologické léčby nepůsobí cytotoxicky na nádorové buňky, ale k navození léčebné odpovědi využívá přirozené schopnosti pacientova imunitního systému. Monoklonální protilátka anti-PD1 pembrolizumab prokázala účinnost v klinické studii Keynote 024 v monoterapii v první linii u pacientů s expresí PD-L1 nad 50 % a i v naší klinické praxi můžeme potvrdit výrazný efekt této léčby, který demonstrujeme předkládanou kazuistikou.
Kazuistika
V prosinci 2019 byla na naše pracoviště odeslána k bronchoskopickému vyšetření žena, ročník 1957. Byla vyšetřena periferním pneumologem pro měsíc trvající kašel a námahovou dušnost. Na zadopředním skiagramu hrudníku byla patrná centrální infiltrace vpravo a drobnější oboustranné plicní infiltráty.
Anamnéza
Anamnesticky z předchorobí se pacientka léčila 4 roky s hypertenzí, byla po operaci mandlí a tříselné kýly, před 2 lety prodělala herpes zoster a v létě 2019 boreliózu. Pacientka byla celoživotní nekuřačka a pracovala jako administrativní pracovnice u policie.
Vyšetření
Bronchoskopicky byly zjištěny kombinované přímé i nepřímé nádorové změny v pravém horní bronchu, histologicky byl verifikován nízce diferencovaný adenokarcinom, nebyla prokázána žádaná mutace EGFR ani přestavba genu ALK či ROS1, ale exprese PD-L1 byla zastižena ve 100 % nádorových buněk.
Na CT vyšetření hrudníku byl zjištěn rozsáhlý centrální tumor vpravo s propagací do mediastina s ventrálně navazující atelektázou. Na tento tumor v segmentu 3 navazovalo další ložisko obdobného charakteru naléhající na pleuru a dále byla přítomna oboustranně mnohočetná metastatická ložiska, patologická mediastinální lymfadenopatie, patologické uzly obou nadledvin, větší vlevo velikosti 69 x 28 mm s kalcifikací na periferii, vpravo 19 x 12 mm, v játrech byly jen nespecifické hypodenzity, T4N2M1c stadium IV.
Nemocná v době zjištění diagnózy byla celkově ve velmi dobrém stavu, stěžovala si jen na přetrvávající kašel, pocity pískání na hrudníku po ulehnutí a mírnou námahovou dušnost PS 0-1. Objektivně se jednalo o poměrně obézní nemocnou s BMI 37, poslechově vstupně spastické dýchání s pískoty, jinak byl nález fyziologický.
Imunoterapeutické léčba
U naší pacientky jsme od ledna 2020 zahájili imunoterapii pembrolizumabem ve standardně fixní dávce 200 mg po 3 týdnech. Již při kontrole před druhým podáním bylo na zadopředním skiagramu hrudníku patrno zlepšení. Tato tendence ústupu nádorových změn na RTG pokračovala a při prvním CT vyšetření hrudníku provedeném po 6. cyklu podání pembrolizumabu byla zjištěna celkově výrazná regrese nálezu primárního plicního tumoru i plicních metastáz, které prakticky vymizely. Došlo i k regresi mediastinální a hilové lymfadenopatie, nález v plicích byl prakticky normalizován bez detekce tumoru, ložiska nadledvin zůstala stacionární. Plicní potíže nemocné poměrně rychle zcela vymizely, nějakou dobu se cítila velmi dobře.
Po 4. dávce imunoterapie si naše pacientka všimla drobných lichenoidních nesvědivých výrůstků na kůži velikosti cca 2-3 mm, intermitentně se objevujících na místě pod prsy a na horní polovině trupu, ojediněle i na horních končetinách proximálně v oblasti ramen a paže. Tyto drobné výrůstky spontánně mizely a objevovaly se opět na jiných místech ve velmi omezeném počtu. Kožní změny byly konzultovány s kožním lékařem a hodnoceny jako folikulitida, přičemž byla doporučena lokálně Imazol pasta, nadále se občasné kožní změny objevovaly velmi diskrétně.
Pacientka prvních 8 cyklů léčby nadále chodila do práce a zvládala ji bez větších potíží, ale posléze přehodnotila životní styl a priority a začala se více věnovat vnučce a rekreačním činnostem, únavou netrpěla a nebyla léčbou nijak omezena.
Během léčby pembrolizumabem pacientka ještě více přibrala na váze, a to ze 104 kg postupně na 134 kg. Během kontrol si stěžovala na otoky dolních i horních končetin, začaly se objevovat od 4. cyklu imunoterapie. Byla nasazena diuretická terapie s efektem na otoky horních končetin, dolní končetiny s jen minimálním efektem. Trombóza žilního systému byla vyloučena, dle kožního vyšetření se jednalo se o chronický flebolipolymfedém, který byl rovněž dále řešen cestou kožní ambulance komplexní kompresivní terapií s přístrojovou presoterapií a manuální lymfodrenáží, kompresivními punčochami a venotoniky. Pacientka si pochvalovala efekt, který klinicky nebyl až tak patrný, ale subjektivní tolerance otoků se velmi zlepšila.
Po 6. cyklu se objevily neurologické potíže hodnocené neurologem, u kterého byla pacientka již vedena pro podobné potíže dříve, jako chronický polytopní vertebrogenní algický syndrom, nyní akcentovaný jako cerviko-brachiální syndrom pravostranný, thorakalgie a lumbago s pseudoradikulární iritací kořene L5 vpravo. Neurolog provedl mobilizaci LS, obstřik mezokainem C-Th přechodu.
Dále nemocná sama navštívila ortopeda pro bolesti kolen, kde byla zjištěna pokročilá oboustranná gonartróza 2. st. Pacientce se během léčby neustále zvyšovala hmotnost. Při dotazování na dietní návyky byl zjištěn poměrně velký příjem energeticky bohatých potravin včetně polysacharidů. Byla doporučena dietní strava a redukce hmotnosti, což se ale nedařilo. Po 11. cyklu imunoterapie si nemocná stěžovala na mravenčení dolních plosek nohou, které při gabapentinu mírně odeznělo.
Před aplikací 14. cyklu imunoterapie byla při objektivním vyšetření zjištěna palpační citlivost lýtka pravé dolní končetiny, která byla stejně jako levá chronicky masivní v rámci flebolipolymfedému (předchozí UZ žilního systému negativní). Aktuální ultrazvukové vyšetření ale tentokrát prokázalo hlubokou žilní trombózu vena femoralis superficialis a vena poplitea vpravo.
Byla zahájena terapie LMWH, která ale nebyla efektivní. Pacientka měla při další kontrole končetinu více oteklou a stěžovala si i na horší dušnost, proto došlo k její hospitalizaci. CT angiografie arteria pulmonalis nemohlo být provedeno pro alergii na jodovou kontrastní látku, která se nově objevila při posledním CT (v pořadí 3. CT vyšetření) v rámci monitorace efektu léčby (celotělový exantém s nutností podání antihistaminik a krátké kortikoterapie). Bylo provedeno echokardiografické vyšetření s normální kinetikou levé komory, ejekční frakcí 70 % a bez známek plicní hypertenze. Při klidovém režimu, terapii nízkomolekulárním heparinem a s řádnými bandážemi nastalo zlepšení lokálního nálezu na končetině. Nemocná byla propuštěna opět do ambulantní péče a nadále se pokračovalo v imunoterapii pembrolizumabem. CT hrudníku a horní poloviny břicha bylo pravidelně prováděno (dále již bez kontrastu pro alergii) každé 3 měsíce v rámci monitorování efektu léčby, nadále trvající, prakticky kompletní regrese původního tumoru i bilaterálních plicních metastáz.
Po 14. cyklu imunoterapie byl nově diagnostikován diabetes mellitus II. typu v rámci metabolického syndromu, bez souvislosti s imunoterapií. Nemocná nejprve zpřísnila dietní opatření a posléze, po 22. cyklu imunoterapie, byl diabetologem nasazen Jardiance 10 mg a Siofor 750 mg nadále s již uspokojivými glykémiemi do 8 mmol/l. Ženě se podařilo i mírně zhubnout.
Po 18. cyklu v lednu 2021 pacientka onemocněla pásovým oparem v oblasti hrudníku a bederní oblasti, proto byla další dávka posunuta.
Po 31. cyklu pembrolizumabu si přála již tuto léčbu ukončit, jelikož se jí zhoršila folikulitida kůže, ale objektivně nijak významně – objevilo se několik drobnějších papulek na trupu. K blížícímu se naplnění plného počtu jsme ve shodě s nemocnou další imunoterapii naplánovali a pacientka tak v prosinci 2021 dostala poslední, 31. cyklus.
Na léčbě tak setrvala 2 roky s efektem znatelným již po 1. cyklu podané imunoterapie. Po dalších cyklech pak nastala úplná regrese nálezu primárního nádoru a plicních metastáz včetně lymfadenopatie mediastina hrudníku. Ložiska nadledvin vzhledem k jejich stacionární velikosti a kalcifikaci ve větším uzlu pravé nadledviny byla přehodnocena jako možné adenomy, na vstupním klinickém stadiu a léčbě by tato skutečnost neměla vliv.
Nemocná je nyní nadále bez onkologické léčby pravidelně sledována, bez známek progrese, z vedlejších účinků jen kožní změny, které by měly zřejmě souviset s imunoterapií. Další komplikace, resp. přidružené nemoci včetně diabetu, byly hodnoceny jako nové komorbidity související s obezitou nemocné, včetně trombózy popliteální žíly.
Tolerance imunoterapie byla hodnocena jako velmi dobrá, pouze s mírnou kožní toxicitou, bez nutnosti nasazení kortikoidů, které by tak ještě dále mohly stupňovat obezitu a zhoršit diabetes. O 3 cykly předčasné ukončení před podáním maximálního počtu cyklů imunoterapie v prosinci 2021 bylo na žádost nemocné, která uváděla, že se cítila imunoterapií již „přeplněná“. Pacientce se nadále vede velmi dobře, dochází na pravidelné kontroly po 4 měsících a podle posledního CT přešetření v září 2022 nejsou žádné známky progrese, resp. recidivy nádorového onemocnění. Klinicky je naše pacientka rovněž bez potíží, resp. její mírné potíže souvisejí s obezitou, kožní projevy zcela vymizely.
Diskuze a závěr
Na uvedeném případu jsem chtěla demonstrovat výrazný efekt samotné imunoterapie pembrolizumabem. I přes přítomnost objemné nádorové masy na počátku zahájení léčby dochází poměrně rychle k regresi nádorového postižení. U pacientky s obezitou lze předpokládat dostatečnou zásobu imunokompetentních buněk v tukových vrstvách. V souladu se studií KEYNOTE 024, srovnávající v 1. linii chemoterapii na bázi platinového dubletu versus pembrolizumab u celkem 305 pacientů, kde byla prokázána vyšší celková četnost odpovědí (ORR – overall response rate) v rameni s pembrolizumabem ve 45,5 % (95% CI 37,4-53,7) oproti 29,8 % (95% CI 22,6-37,8) u pacientů léčených chemoterapií, i u naší nemocné byl prokázán významný efekt již po 1. cyklu podané imunoterapie, který dosud trvá – tedy 31 měsíců od zjištěné první léčebné odpovědi PR (v hrudníku při CT opakovaně úplná regrese nádorových změn a lymfadenopatie včetně oboustranných metastáz). V uvedené studii byl jako primární cíl sledován medián doby do progrese (PFS), který byl při léčbě pembrolizumabem 10,3 měsíce ve srovnání s 6,0 měsíci v rameni s chemoterapií (HR 0,50; 95% CI 0,37-0,68; p < 0,001). Medián OS při léčbě pembrolizumabem dosáhl 26,3 měsíce (95% CI 18,3-40,4) ve srovnání s 14,2 měsíce (95% CI 9,8-18,3) při chemoterapii (HR 0,65; 95% CI 0,5-0,86; p = 0,002).
Na základě těchto dat je pembrolizumab standardem v léčbě pacientů s NSCLC, u kterých je prokázána vysoká exprese PD-L1 (TPS = a nad 50 %). Přínos se potvrzuje i v rámci dlouhodobého sledování, 5 let přežívá 31,9 % pacientů v rameni s pembrolizumabem vs. 16,3 % v rameni s chemoterapií. Naše pacientka absolvovala celkem 31 cyklů imunoterapie s efektem již po prvním cyklu, léčba byla zahájena v lednu 2020 s efektem v současné době nadále trvajícím (poslední kontrola 9/2022). Dokladuje tak výborný efekt imunoterapie u pacientů s vysokou expresí PD-L1 i přes objemnou nádorovou hmotu, která byla přítomna. Tolerance léčby byla velmi dobrá, kožní nežádoucí účinky jsou navíc uváděny v dobré korelaci s protinádorovým efektem. V současné době je pacientka plně aktivní v roli babičky, věnuje se turistice, zahradničení a žije plnohodnotným životem 65leté seniorky.
Kazuistika uveřejněna se souhlasem časopisu Profi Medicína, zdroj: “Profi Medicína, speciál ONKOLOGIE, 16.1. 2023”
Reference:
1. Reck M et al. Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2016 Nov 10;375(19):1823-1833.
2. Reck M et al. Presented at WCLC 2019. Abstract OA14.01
3. Brahmer et al. Presented at ESMO 2020. Abstract LBA51
4. Reck M et al. Five-Year Outcomes With Pembrolizumab Versus Chemotherapy for Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer With PD-L1 Tumor Proportion Score ≥ 50. J Clin Oncol. 2021 Jul 20;39(21):2339-2349
5. NCCN Guidelines Non-Small Cell Lung Cancer (Version 1.2023), dostupné online https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf, staženo dne 12.1.2023.
Copyright © 2023 Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, USA a přidružené společnosti. Všechna práva vyhrazena. Merck Sharp & Dohme s.r.o., Na Valentince 3336/4, 150 00 Praha 5, Česká republika, IČ: 028462564, Tel.: +420 277 050 000,
e-mail: dpoc_czechslovak@merck.com, www.MSD.cz
ZIP KEYTRUDA k nahlédnutí zde.
CZ-PDO-00032 (1.0)., datum přípravy: leden 2023
